Przyszły kardynał urodził się 4 marca 1931 w San Antonio w stanie Teksas, ale niebawem cała rodzina przeniosła się do miasta Lebanon w stanie Pensylwania i tam upłynęło jego dzieciństwo i młodość, tam też chodził do szkół katolickich. Święcenia kapłańskie przyjął 17 lipca 1955 w Rzymie, gdy studiował tam prawo kanoniczne na Papieskim Uniwersytecie Gregoriańskim. Wkrótce potem wrócił do Stanów Zjednoczonych i do 1958 pracował duszpastersko w diecezji Harrisburg (stan Pensylwania), po czym znów wyjechał do Rzymu, gdzie w 1961 uzyskał doktorat z prawa kanonicznego. Po powrocie do kraju był m.in. sekretarzem trybunału diecezjalnego i obrońcą węzła małżeńskiego. W latach 1962-65 jako sekretarz biskupa Harrisburga – George’a Leecha był ekspertem na Soborze Watykańskim II i współpracował z biuletynem soborowym, wydawanym przez episkopat amerykański.

24 lipca 1979 Jan Paweł II mianował go biskupem pomocniczym diecezji harrisburskiej (sakrę nowy biskup przyjął 21 września tegoż roku). 3 września 1983, po śmierci ówczesnego biskupa Josepha T. Daleya, został administratorem apostolskim tej diecezji, a 10 listopada tegoż roku papież mianował go nowym jej rządcą. 11 kwietnia 1989 Ojciec Święty przeniósł go na stolicę arcybiskupią Baltimore – pierwszej rodzimej diecezji katolickiej w USA, stąd uważanej za stolicę prymasowską (choć oficjalnie bez tego tytułu) jako 14. jej pasterza. Wtedy też został wiceprzewodniczącym episkopatu Stanów Zjednoczonych, a w 3 lata później stanął na jego czele (pełnił ten urząd przez do r. 1995).

Na konsystorzu 26 listopada 1994 w Watykanie Jan Paweł II włączył go w skład Kolegium Kardynalskiego. Jako biskup, arcybiskup i kardynał hierarcha brał udział w wielu ważnych wydarzeniach Kościoła amerykańskiego i powszechnego, zwłaszcza w obradach Synodu Biskupów; w styczniu 1997 papież powołał go do grona członków Sekretariatu Generalnego Synodu. W rok później był specjalnym wysłannikiem Ojca Świętego na Krajowy Kongres o Duchu Świętym w stolicy Filipin – Manili. W kwietniu 2005 wziął udział w konklawe, które wybrało Benedykta XVI. W 2011 skończył 80 lat i stracił prawa elektorskie. Wcześniej, 12 lipca 2007 papież przyjął jego ustąpienie z urzędu arcybiskupa Baltimore.

Bardzo leżały mu na sercu kontakty międzywyznaniowe i międzyreligijne. Był m.in. mocno zaangażowany w dialog z judaizmem a w 1986 został członkiem Międzynarodowej Komisji ds. Dialogu Teologicznego Katolicko-Prawosławnego. Jako przewodniczący Komitetu episkopatu ds. Ekumenizmu i Stosunków Międzyreligijnych współorganizował spotkania Jana Pawła II z Żydami i protestantami w czasie papieskiej wizyty w USA we wrześniu 1987. Gdy pod koniec XX wieku dialog z prawosławiem załamał się na kilka lat, głównie na tle problemu unickiego, kardynał osobiście doprowadził do spotkania Komisji na swoim terenie – w Emmitsburgu w lipcu 2000. Nie przyniosło ono wprawdzie pożądanych skutków, ale to głównie z powodu wewnętrznych niesnasek wśród prawosławnych.

Wiele uwagi poświęcał też ochronie życia, m.in. w latach 1998-2001 i 2003-06 przewodniczył Komitetowi Episkopatu ds. Działań w Obronie Życia. Za jeden z priorytetów duszpasterskich w swej archidiecezji uważał umocnienie katolickiego systemu szkolnego. W 1996 pomógł rozpocząć program, mający wspierać rodziny w potrzebie i zagrożone w ich działaniach wychowawczo-oświatowych. Do dzisiaj z tego programu skorzystało ponad 16,5 tys. młodych ludzi.

W październiku 2006 kardynał został poważnie ranny w wypadku samochodowym w Terni (Włochy), w którym zginął jego przyjaciel ks. Bernard Quinn z diecezji harrisburskiej. Po tym wypadku stwierdzono u purpurata wiele złamań i uszkodzeń ciała, które dawały o sobie znać już do końca jego życia.

Obecnie Kolegium Kardynalskie liczy 223 członków, w tym 106 kardynałów-nieelektorów (70 mianowanych przez Jana Pawła II, 25 – przez Benedykta XVI i 11 – przez Franciszka) i 117 z prawami wyborczymi (20 powołanych do Kolegium przez papieża-Polaka, 53 – przez jego następcę i 44 – przez Franciszka).

Najstarszymi wiekowo kardynałami są obecnie Kolumbijczyk José Pimiento Rodríguez (18 II 1919), Libańczyk Nasrallah Pierre Sfeir (15 V 1920) i Francuz Roger Etchegaray (25 IX 1922), najmłodszymi zaś Środkowoafrykańczyk Dieudonné Nzapalainga (ur. 14 III 1967), Tongańczyk Soane Patita Paini Mafi (ur. 19 XII 1961) i Urugwajczyk Daniel Fernando Sturla Berhouet SDB (4 VII 1959). Najdłuższy staż w Kolegium ma obecnie kard. R. Etchegaray, mianowany kardynałem 30 czerwca 1979. Ponadto należy pamiętać, że Benedykta XVI mianował kardynałem Paweł VI dnia 27 VI 1977 a Franciszka – św. Jan Paweł II w dniu 21 II 2001.